再生医療 医療美容ならではの安心・安全

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自己脂肪組織由来間葉系幹細胞療法
(ヒト自己脂肪組織由来間葉系幹細胞投与による肝障害の治療)

幹細胞とは

本来、真の幹細胞と言えるものは、全能性幹細胞(Totipotent Stem Cell)と言って受精卵や初期の桑実胚と言ってその一つの細胞が全身の全ての組織を作り1つの命として形成することができる細胞を言います。定義としては、幹細胞は、自分自身のコピーを作ると同時に、必要に応じてさまざまな細胞へと変化することのできる細胞を言いますが、この機能を人工的に作製し、同じ全能性幹細胞と同じ機能を有した細胞がES細胞とiPS細胞です。これらを多能性幹細胞(Pluripotent Stem Cell)と呼びますが、ES細胞は受精卵を壊して作製されるために、倫理的な問題があり、世界的にその利用は規制されています。その倫理的問題を解決したiPS細胞が我が国の山中伸弥教授のグループにより発表され、幹細胞研究は飛躍的に進歩したと言えますが、このiPS細胞は、具体的には受精卵ではなく、皮膚組織から(今や血液から)多能性幹細胞を作製されます。これは素晴らしい発見で、2012年にノーベル生理学医学賞を受賞するに至りました。現時点ではこのiPS細胞はまだ民間での使用はできませんので、現時点で民間の治療に利用できる幹細胞は、上の表でいう組織幹細胞(Multipotent Stem Cell)と言われる幹細胞です。特に骨髄、臍帯血、脂肪組織、歯髄などの中には「間葉系幹細胞」と呼ばれる幹細胞が存在し、医療への応用で注目されています。iPS細胞が発見されるまでは幹細胞研究の主流であった脂肪幹細胞はこの組織幹細胞の代表でした。

これら幹細胞は、体の中で損傷した部分を補修し、新しい細胞を増やす「種」になることのできる細胞です。前述した有名なiPS細胞やES細胞も、同じ「種」としての力を持っています。この力から、再生医療は将来的に失った臓器、組織を修復することができるのではないかという期待が持たれているのです。

このような特徴を持つ幹細胞の中でも、脂肪組織の中に存在する幹細胞は組織採取が比較的容易で、含まれる幹細胞の量も多いことから、医療への応用の期待は大きいものがあります。しかし、幹細胞を用いた治療は、まだ有効性の確認が未確立であるため、施術後の予想が困難なケースもありますし、全ての患者さまに効果がでるわけではありません。

患者さまにはまず、標準的な治療をおこなうことをお勧めしますが、なんらかの事情により標準的な治療をおこなうことができない場合や、併用することで標準的な治療の効果が増強することが期待できる場合に検討できる治療です。一方、他の治療方法が妥当と考えられる場合には、この再生医療以外の治療の方法をお勧め致します。

この治療の効果と限界

上記でご説明したような、人の細胞を使っておこなう医療を、現在日本では「再生医療(等)」と位置付けています。再生医療はまだ新しい領域であるため、どのような治療をおこなうのか、その詳細を国に届け出ることになっています。このことは、新しい医療である再生医療をこの国で安全に進めていくために「再生医療等安全性確保法」という法律で定められています。

この自己脂肪由来幹細胞を投与する方法も、国への届け出が済んでおり、治療の全行程は、法に則った安全性を確保してあります。

肝障害とは、肝臓がなんらかの障害を受けた状態を指します。
肝炎・肝硬変・肝不全といったより重症で治療が必要な状態はもちろんですが、健康診断などでALT・AST・γ-GTPなどの血液での肝機能検査が異常値を示す場合も含みます。肝障害の原因は、肥満、アルコールの他、ウイルス、薬物、自己免疫疾患など多岐にわたります。

肝障害は、現在は肝機能検査が逸脱しただけに過ぎなくても、将来的には肝炎や肝がんといった重篤な疾病へ進行することがあります。しかし、肝臓自体が障害されていてもなかなか自覚症状をもたらさない(いわゆる「沈黙の臓器」)こと、また、初期の対応がアルコール、食事の制限や禁煙、肥満への対策などといった生活習慣の改善を求められることから、検査数値の異常が分かった段階での対応は遅れがちです。肝障害は、進行するほど治療が難しくなります。

本治療は、脂肪組織由来の間葉系幹細胞が持つ「体の中で損傷した部分を補修」する力に注目し、肝障害に対する治療をおこないます。

提供する幹細胞治療の安全性について

間葉系幹細胞(MSC; mesenchymal stromal stem cell)は、骨芽細胞、脂肪細胞、筋細胞、軟骨細胞など間葉系に属する細胞への分化能を持つとされる細胞で、特に本研究で用いる「脂肪由来間葉系幹細胞(AT-MSC)」は、脂肪組織特有の組織前駆細胞として、脂肪組織の成長、ターンオーバーや傷害に伴う組織修復を担う特性があり、幅広い疾患への応用が期待される。また、①組織の採取あ比較的用意で②多様な分化能を有し、③採取組織中のAT-MSCの割合が高く、④大量培養が可能であると言った点も、臨床応用における大きなメリットと考えられている。

AT—MSCを用いた様々な臨床応用は既に多く試みられており、最近では金沢大学で肝硬変患者4名を対象とした脂肪由来間葉系幹細胞投与の臨床研究を実施している1)。ここでは重篤な副作用は認められず、投与後の患者の肝再生に関連する因子(肝細胞増殖因子およびIL-6)は有意に上昇し、血清アルブミン濃度は治療後1年のフォローアップにおいて維持または改善が確認されている。
また、変形性膝関節症の患者12名を対象とした第Ⅰ•Ⅱ相臨床試験2)において、後遺障害を認めない軽微な有害事象は見られたもののその有効性が確認されている。

他にも骨欠損修復促進3)、クローン病に伴う直腸膀胱瘻などの治療における血管新生促進4)、脂肪組織増大治療(豊胸や乳がん再建、顔面脂肪萎縮症などの治療)5-7)、また心筋梗塞に対する細胞投与治療(オランダ)や多発性硬化症への静脈内投与(米国)等、世界で多数の臨床応用がなされている。

特に肝機能に関しては、AT-MSCは損傷部位に集中して組織修復作用を有する特性がある。近年、動物を用いたMSCの研究が盛んに行われており8,9)、肝臓に障害を与えたマウスにヒトAT-MSCを投与した場合、マウスの生存率を上昇させる作用10,12)や、肝障害を回復させる働き11)、肝臓を再生させる効果がある10)と報告されていることから、AT-MSCは肝疾患治癒能力を持つことが示唆されている。未分化なAT—MSCは、in vitroでは肝臓特異的な機能を示すものではないが、この細胞には顕著に肝障害を回復される能力があることが示唆されており11)、その回復度や病理組織学的な障害の抑制度は、分化した肝機能を持つ細胞の移植群に比較して劣ることは無かったと報告されている。こうした未分化なAT-MSCの持つ肝疾患治癒能力は、細胞が産生する様々な種類のサイトカイン、ケモカインなどの成長因子による作用も含まれると考えられ、特にAT-MSCは肝細胞の増殖に働くVEGF、HGF、FGFなどの因子をはじめ、IL-1RアンタゴニストやIL-10など抗炎症性サイトカイン類の産生も豊富であることから、炎症細胞の集積を抑制する機序と肝障害回復の作用が働いていると考えられる12)。

  • (1) Y Sakai, M Takamura, A Seki, et al. Phase I clinical study of liver regenerative therapy for cirrhosis by intrahepatic arterial infusion of freshly isolated autologous adipose tissue-derived stromal/stem(regenerative) cell. Regenerative Therapy. 2017; 6,5
  • 2-64
  • (2) Chris Hyunchul Jo et al., Intra-articular injection of mesenchymal stem cells for the treatment of osteoarthritis of the knee: a proof-of-concept clinical trial. (Stem Cells, 32:1254-1266, 2014
  • (3) Lendeckel S, Jöicke A, Christophis P, et al. Autologous stem cells (adipose) and fibrin glue used to treat widespread traumatic calvarial defects: casereport. J Craniomaxillofac Surg 2004; 32: 370.
  • (4) Garcí-Olmo D, Garcí-Arranz M, Herreros D, et al. A phase I clinical trial of the treatment of Crohn’s fistula by adipose mesenchymal stem cell transplantation. Dis Colon Rectum 2005; 48: 1416.
  • (5) Yoshimura K, Sato K, Aoi N, et al. Cell-assistedlipotransfer (CAL) for cosmetic breast augmentationsupportiveuse of adipose-derived stem/stromal cells-. Aesthetic Plast Surg 2008; 32: 48.
  • (6) Yoshimura K, Sato K, Aoi N, et al. Cell-assistedlipotransfer for facial lipoatrophy: efficacy of clinical use of adipose-derived stem cells. Dermatol Surg 2008; 34: 1178.
  • (7) Yoshimura K, Asano Y, Aoi N, et al. Progenitor-enriched adipose tissue transplantation as rescue forbreast implant complications. Breast J, in press.
  • (8)Liu WH, Song FQ, Ren LN, Guo WQ, Wang T, Feng YX,Tang LJ, Li K. (2015) The multiple functional rolesof mesenchymal stem cells in participating in treating liver diseases. Journal of Cellular And MolecularMedicine. 19: 511-520.
  • (9)Bateman ME, Strong AL, Gimble JM, Bunnell BA. (2018) Concise review: using fat to fight disease: a systematic review of nonhomologous adipose-derived stromal/stem cell therapies. Stem Cells. [Epub ahead ofprint]
  • (10)Chen G, Jin Y, Shi X, Qiu Y, Zhang Y, Cheng, M.,Wang, X, Chen C, Wu Y, Jiang F, Li L, Zhou H, Fu Q,Liu X. (2015) Adipose derived stem cell-based treatment for acute liver failure. Stem Cell Research & Therapy. 6, 40.
  • (11) Banas A, Teratani T, et al. In vivo therapeuticpotential of human Adipose Tissue Mesenchymal Stem Cells (AT-MSCs) after transplantation into mice withliver injury. Stem Cells. 2008; 26: 2705-2712.
  • (12) Parekkadan B, van Poll D, Suganuma K, Carter EA,Berthiaume F, Tilles AW, Yarmush ML. Mesenchymal stem cell-derived molecules reverse fulminant hepaticfailure. PLoS ONE. 2007; 2: e941.

幹細胞治療の可能性

このように幹細胞には病気や古い細胞を新しい細胞に置き換えるという性質があるため、様々な治療への応用が考えられます。幹細胞そのもの、あるいは幹細胞からできた新しい細胞を投与して患者様を治すという考えです。例えば、既に前述した臨床研究以外にもほぼ実用化の段階にきている方法として、心筋梗塞の患者様に幹細胞あるいは幹細胞から作製した心筋細胞を移植してダメージのおこった心臓を修復する治療や、目の表面の幹細胞が極端に少なくなることで目の表面が濁った組織で覆われてしまい失明に至る疾患に対して、目の表面の幹細胞を補うことでその疾患を治すなどといった治療法があります。これは我々の体にもともとある幹細胞では傷のダメージが大き過ぎて治せない、あるいはその幹細胞自体が疲弊してしまっているためです。この場合は、幹細胞を培養技術で数百から数千万もの数に増幅させて移殖することで体内にあるもともとの幹細胞の仕事を助けてくれるわけです。幹細胞は今我々が抱えている病気の数々(がん、心臓病、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳梗塞、脊髄損傷、表皮水疱症、変形性関節症、etc.)に対する治療や、さらには健常な身体に対してさらなる若返りへの可能性も秘めている治療なのです。

治療の方法

この治療では、患者様の腹部(腹部からが不可能な場合には臀部を検討)から皮下脂肪組織を10g~20g採取し、脂肪組織から分離した患者様ご自身の幹細胞を培養します。細胞の培養には約3週間かかり、一定の細胞数まで増やした後、幹細胞を静脈内投与(点滴)でお体に戻します。幹細胞は体内の損傷した部位に集まり、幹細胞自体の働きや幹細胞が放出する多種多様な成分の働きにより、傷ついた組織の修復を促します。このことにより、肝臓の障害を緩和し、QOL(生活の質)の改善をはかります。

  1. 診察と血液検査
    この治療について同意いただけた場合、診察と血液検査、腹部超音波検査や必要に応じてCTやMRIを実施します。ここで、重度の肝硬変(Child-Pugh C)、肝性脳症、重篤な疾患、悪性腫瘍、未治療の活動性の感染症が見つかった場合には、本治療をおこなうことはできません。ご了承ください。
  2. 脂肪組織と末梢血の採取
    診察と検査の結果から治療を実施することが可能となった場合は、ご本人の脂肪組織を採取いたします。採取部位は腹部(もしくは臀部)で、局所麻酔下(1%キシロカインを使用)で数ミリの小切開をおこない、麻酔薬、止血剤、化膿止めなどが入った薬液を脂肪組織内に注入の上、※脂肪吸引をおこないます。採取する脂肪量は10~20gが目安です。
    また、細胞培養に用いる患者さま自身の血漿成分を得る目的で、約40mLの採血をおこないます。
    ※脂肪吸引術:当院の脂肪吸引術はAlma Laser社のLipoLifeと言って、日本1台目の医療機器でレーザーのサポートで従来の方法と比較してより安全に脂肪採取が可能になったものです。また、採取した脂肪組織は生細胞率が96%と非常に高く、純脂肪組織のみを採取することが可能なため、そのまま注入することができるほどです。
  3. 創部の処置と術後の諸注意
    脂肪採取した創部は縫合し、皮下出血、瘢痕形成予防のため、厚手のガーゼで圧迫固定をさせていただきます。ガーゼは翌日の朝まで外さないようにして下さい。入浴は翌日の夜から可能ですが、医療用防水フィルムで保護して、できるだけ創部を濡らさないようにしていただきます。防水フィルムがはがれた場合には、創部に化膿予防のための抗生剤軟膏を塗布した後、予備の防水フィルムを貼り直して下さい。
    基本的には術後1週間後に脂肪採取部位の処置のため来院していただきます。
  4. 投与
    約三週間後、培養・増殖させたご本人の幹細胞を全身へ投与致します。投与は静脈への点滴(約260mL)で30分以上かけておこないます。
  5. 予後検診
    培養幹細胞注入から基本的に1週間、1ヶ月、3ヶ月、半年、1年後に予後検診の目的に御来院いただきます。またその他、適宜ご来院をして頂く場合もあります。定期検診時の検査は血液検査の他、腹部エコーや必要に応じてCTやMRI検査を、提携の画像検査センターを予約の上、受けて頂く場合があります。経過観察中の幹細胞追加投与については、医師とご相談ください。
    なお、組織の採取から投与までは通常3〜4週間ですが、細胞の増え方や患者さまが御来院できる日程によって、投与日を事前に調整することも可能です。

患者様の状態によっては、複数回の細胞注入を必要とする場合もあります。したがって、採取脂肪組織から細胞培養をおこなったときに、良好な細胞が十分量得ることが出来た場合には、複数回の細胞注入がおこなえるように細胞を培養して専用の液体窒素タンクで凍結保存します。反対に十分量の細胞が得られなかった場合は、再度脂肪採取が必要になることをご了承ください。

他の治療法との兼ね合いによっても投与日は変わりますので、医師と十分にご相談された上で、治療日程をご検討ください。

脂肪採取に関連した副作用

こ脂肪組織の採取後は、肥厚性瘢痕(傷跡の盛り上がり)、傷口からの出血、採取部の内出血、内出血後の腹部皮膚の色素沈着、創部の疼痛・腫脹(はれ)などの合併症を引き起こすことがあります。発生した場合には、当院の担当医にご相談ください。ほとんどの場合が追加処置なく軽快しますが、適切に対処いたします。
また、ごく稀に発生しうる重篤な合併症、副作用は、以下のとおりです。万が一このような症状が発生した場合には、当院または連携医療機関で緊急に対処いたします。

  • 術後感染症
  • 出血による貧血
  • 腹筋の損傷
  • 腹膜炎
  • アナフィラキシー反応
    (※急性アレルギー反応による冷汗・吐気・腹痛・呼吸困難・血圧低下・ショック状態など)

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